En ese mismo año (1928) ingresó en el Partido Comunista Alemán (el KPD). También se afilió a la Asociación de Escritores Revolucionarios. En 1930 viajó a la Unión Soviética para participar en el Congreso de la Unión Internacional de Escritores Revolucionarios celebrada en Jarkov (Ucrania).

En 1933, tras la toma del poder por los nazis, fue detenida por la Gestapo, siendo puesta en libertad poco después. Antes de esto ya había sido amenazada por los nazis, especialmente a raíz de la publicación de su novela Los Compañeros (Die Gefährten, 1932), en la que atacaba al fascismo. Sus libros fueron prohibidos en Alemania.

Huyó con su marido a Suiza y de ahí a Francia, como tantos otros intelectuales, instalándose en París, donde pasaría la primera etapa de su largo exilio.

A diferencia de muchos compañeros de profesión, su producción literaria no sufrió a causa del exilio. Por el contrario, tuvo precisamente en este tiempo su periodo creativo más destacado, tanto cualitativa como cuantitativamente. En este sentido es probable que la ayudase el hecho de que la primera estación de su exilio fuera Francia, país que amaba y cuya lengua dominaba perfectamente.

No obstante desde París hizo frecuentes viajes a otros lugares. Incluso se trasladó clandestinamente a Austria para documentarse sobre el levantamiento obrero contra el régimen fascista de Dollfuss, sobre el que escribirá la novela El camino por febrero (Der Weg durch den Februar, 1934).

En esta novela describe cómo se va adquiriendo la conciencia de clase por los trabajadores, adormecida en un primer momento, y que despierta en la lucha abierta contra los poderes reaccionarios. Hombres y mujeres normales, sencillos, van desarrollando no sólo una gran fuerza política, sino un enorme potencial de resistencia. Esa fuerza de los débiles cuando se unen en una causa común sería una constante en su obra.

Desde la perspectiva de la novela se desprende que la responsabilidad de la derrota fue de la dirección del Partido Socialdemócrata austriaco, que en el momento decisivo no supo o no se atrevió a ponerse a la cabeza del movimiento.

Anna Seghers se dedica también en estos primeros años de exilio al estudio de las cuestiones estéticas y de teoría literaria. Hay que destacar su controversia con Georg Lukacs sobre el realismo. Ambos coinciden en el objetivo (dar a conocer la realidad para transformarla), pero discrepan sobre el método. Mientras Lukacs hace especial hincapié en el momento racional de la producción artística, Anna Seghers diseña los elementos de una estética de la experiencia, en cuyo centro está el concepto de la inmediatez de la representación y el efecto.

Desde 1933 hasta 1935, junto a otros escritores, formó parte de la redacción de la revista mensual de literatura y crítica Neue Deutsche Blittler (Nuevas Páginas Alemanas), que se editaba en Praga.

Ya en el primer número hacían una declaración contra los que abogaban por un esteticismo apolítico:

"No existe la neutralidad. Para nadie. Sobre todo no la hay para los escritores. Incluso el que calla toma parte en la lucha. Quien asustado y confundido por los acontecimientos se refugie en su exilio interior, quien convierte el arma de la palabra en un juguete o en mero adorno, quien, aclarado, se resigne, se condena a sí mismo a la esterilidad social"

En 1937 escribe El rescate (Die Rettung), donde relata la angustia de siete mineros atrapados a 700 metros de profundidad tras una explosión de grisú, donde esperan la llegada de auxilio. El protagonista, el picador Andreas Bentsch, mantiene la esperanza frente al pánico y la desesperación que les va invadiendo, hasta que son rescatados. Pero sus problemas continuan después del rescate. Ante el inminente cierre de la mina, sus compañeros le piden consejo a Bentsch , pero él no sabe qué hacer, se siente impotente. Tras la detención de un amigo comunista, finalmente Bentsch adquiere conciencia de clase y pasa a la clandestinidad de la lucha revolucionaria.

A lo largo de estos años Anna Seghers participó en diversos congresos internacionales de escritores, y viajó varias veces a España durante la Guerra Civil.

Cuando en 1940 las tropas alemanas invaden Francia, nuevamente tiene que huir. Su marido Laszlo fue internado en el campo de concentración de Le Vernet. Anna escapó con sus hijos a la parte del sur de Francia no ocupada por los nazis. Finalmente consiguió que su marido fuera liberado, y la familia pudo salir de Marsella en marzo de 1941. Esta etapa constituye la base de su novela Tránsito, publicada en 1944.

Anna Seghers en México, arriba con su hija Ruth

Tras una huida accidentada a traves de varios países, entre ellos Estados Unidos, que se negaron a acogerlos, llegaron a México. Anna consiguió integrarse perfectamente en el idioma y la cultura de este país. Su marido encontró trabajo de profesor universitario. Mexico ofreció asilo no sólo a muchos exiliados políticos alemanes, sino que también abrió sus fronteras a numerosos intelectuales y artistas españoles y latinoamericanos, y les permitió seguir luchando contra el fascismo. Una evidencia de los estrechos lazos que existieron entre refugiados de orígenes tan diversos es la invitación a una comida de bienvenida que Anna Seghers, recien llegada, recibió de Pablo Neruda, entonces Cónsul General de Chile en aquel país.

Estos contactos se convirtieron en amistad. Jorge Amado, el autor brasileño más importante del siglo XX, dijo que para Pablo Neruda y él mismo, Anna era como una hermana: "Nadie poseyó en este mundo tanto encanto y fantasía como Anna".

En México formó parte de la dirección del movimiento Alemania Libre y del Club Heinrich Heine, dedicándose durante esos siete años de exilio a la actividad política y literaria, y reflexionando sobre la futura identidad política y cultural de los alemanes.